Cuando se habla de un «agonista dual» es fácil imaginar un ligando que activa por igual dos receptores. La tirzepatida no funciona así. El trabajo de Willard y colaboradores calculó la ocupación de cada receptor a las concentraciones alcanzadas en la clínica y concluyó que la molécula se implica más en el receptor de GIP que en el de GLP-1. De ahí el término imbalanced, desequilibrada.
El receptor de GIP: comportamiento casi nativo
En el receptor de GIP, la tirzepatida reproduce las acciones de la hormona natural: estimula la producción de AMP cíclico y el reclutamiento de β-arrestinas de forma comparable. Esto encaja con su origen, porque la secuencia de partida es la del propio GIP.
El receptor de GLP-1: una señal con preferencia
En el receptor de GLP-1 la historia cambia. La tirzepatida favorece la generación de AMPc frente al reclutamiento de β-arrestina, un fenómeno conocido como agonismo sesgado. Como consecuencia, el receptor se internaliza menos que cuando lo activa el GLP-1 nativo. Los autores observaron en islotes que la β-arrestina 1 limitaba la respuesta insulínica al GLP-1, pero no a la tirzepatida, lo que sugiere que el sesgo podría favorecer la secreción de insulina.
¿Por qué importa la internalización?
Un receptor internalizado deja temporalmente de estar disponible en la superficie celular. Si la tirzepatida provoca menos internalización, la señal podría mantenerse durante más tiempo con la misma ocupación. Es una hipótesis que sigue estudiándose con distintos modelos celulares.
De la célula al ratón
En la caracterización inicial de 2018, la tirzepatida activó la señalización de ambos receptores in vitro, aumentó la secreción de insulina dependiente de glucosa y mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones, actuando sobre los dos receptores. Con administración repetida, redujo el peso corporal y la ingesta de los animales más que un agonista selectivo del GLP-1.
Claves estructurales
- Esqueleto de GIP: la secuencia base procede de la hormona GIP humana.
- Aib en las posiciones 2 y 13: residuos no proteinogénicos que dificultan la degradación por DPP-4.
- Cadena C20: un diácido graso unido a una lisina mediante un espaciador hidrófilo, responsable de la unión a la albúmina.
- Extremo C-terminal amidado: un detalle habitual en péptidos de esta familia.
Preguntas abiertas
¿Es el GIP un agonista útil por sí mismo o actúa sobre todo como modulador de la tolerancia al GLP-1? ¿Tendría efectos parecidos un antagonista del receptor de GIP? Estas cuestiones, aparentemente contradictorias, siguen dividiendo a los grupos de investigación y explican el interés por compuestos de nueva generación.
Bibliografía
- Willard FS, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5(17):e140532. PMID 32730231
- Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3-14. PMID 30473097